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'''Zytostatika''' (oder '''Cytostatika''', Singular '''Zytostatikum''', von {{grcS|κύτος|kýtos}} „Gefäß“/[[Zelle (Biologie)|Zelle]] und {{lang|grc|στάσις|stásis}} „Zustand“<ref>{{lang|grc|κύτος}} und {{lang|grc|στάσις}} in {{Literatur |Autor=Wilhelm Gemoll |Titel=Griechisch-deutsches Schul- und Handwörterbuch |Auflage=10., völlig neu bearbeitete |Verlag=Oldenbourg |Ort=München, Düsseldorf, Stuttgart |Datum=2006 |ISBN=3-637-00234-5}}</ref>) sind natürliche oder [[Synthetische Biologie|synthetische]] Substanzen, die das [[Zellwachstum]] beziehungsweise die [[Zellteilung]] hemmen. Da sie umso stärker wirken, je schneller das Zellwachstum vor sich geht und somit insbesondere schnell wachsende und sich vermehrende Tumorzellen schädigen, werden sie vor allem zur Behandlung von [[Krebs (Medizin)|Krebs]] ([[Chemotherapie]]) eingesetzt, teilweise aber auch bei der Behandlung von [[Autoimmunerkrankung]]en.

Neben den klassischen Zytostatika werden heute in der Behandlung von Tumorerkrankungen auch weitere Substanzen wie zum Beispiel [[Hormon]]e, therapeutische [[Monoklonaler Antikörper|monoklonale Antikörper]], [[Zytokin]]e und sogenannte „small molecules“ wie zum Beispiel [[Signaltransduktions-Inhibitor]]en, [[Proteaseinhibitoren]] etc. eingesetzt. Diese Substanzen werden meist nicht als Zytostatika bezeichnet, da sie nicht ''direkt'' die Zellteilung beziehungsweise das Zellwachstum hemmen. Monoklonale Antikörper und Zytokine sind beispielsweise [[Krebsimmuntherapie|Krebsimmuntherapeutika]].

Die Wirksamkeit von Zytostatika ([[Chemosensitivität]]) kann durch [[Chemosensitivitätstest]]s [[ex vivo]] vor Beginn einer Chemotherapie bewertet werden.

== Geschichte ==
Während des [[Erster Weltkrieg|Ersten Weltkriegs]] stellten Ärzte fest, dass der [[Chemische Waffe|Kampfstoff]] [[Senfgas|Schwefel-Lost (Senfgas)]] [[Zellproliferation|antiproliferative]] (wachstumshemmende) Wirkung hat. Nach dem Krieg wurde der weniger giftige [[Loste#Stickstoffloste (N-Loste)|Stickstoff-Lost]] (= [[Mechlorethamin]]) entwickelt und um 1942 als erstes Zytostatikum in der Medizin eingesetzt. Bis heute ist Stickstoff-Lost in den USA [[Arzneimittelzulassung|zugelassen]], und seine [[Derivat (Chemie)|Derivate]] sind in zahlreichen modernen Behandlungsschemata enthalten.

Die Bezeichnung der zur Krebstherapie eingesetzten Stoffe (vor allem alkylierende Substanzen, Antimetaboliten und bestimmte Hormone) als „Cytostatika“ erfolgte nach [[Ludwig Heilmeyer]] 1947 in Analogie zu den das Wachstum von Bakterien hemmenden „[[Bakteriostatikum|Bakterostatica]]“.<ref>Paul Obrecht: ''Klinische Cancerologie.'' In: [[Ludwig Heilmeyer]] (Hrsg.): ''Lehrbuch der Inneren Medizin.'' Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 352–375, hier: S. 371.</ref>

Die zytostatische Wirkung der [[Cisplatin|Platinkomplexe]] wurde 1965 zufällig bei einem Versuch mit Zellkulturen und einer Platinelektrode entdeckt.

Andere Substanzen wie [[Mitotan]] und die [[Vinca-Alkaloide]] wurden in der Pharmaindustrie in ganz anderen Bereichen entwickelt, fielen jedoch beim Tierversuch durch ihr wachstumshemmendes Potenzial auf.

== Wirkmechanismus ==
Zytostatika stören die [[Stoffwechsel]]vorgänge, die im Zusammenhang mit Zellwachstum oder Zellteilung stehen. Daher schädigen sie vor allem schnell wachsende Zellen wie [[Epithel]]zellen (unter anderem Haarwurzelzellen, Schleimhautepithel von Mund und [[Magen-Darm-Trakt]]). Da Tumorzellen eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität haben, sind sie etwas empfindlicher gegenüber Zytostatika als gesunde Zellen. Dieser Unterschied ermöglicht erst die Therapie mit diesen häufig [[Toxizität|hochtoxischen]] Substanzen.

== Nebenwirkungen ==
Da die Giftwirkung auch gesunde Zellen beeinträchtigt, kommt es zu vielerlei negativen Begleiterscheinungen. Insbesondere die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes und das blutbildende [[Knochenmark]] sind empfindlich. Fast alle Zytostatika verursachen in unterschiedlichem Ausmaß vorübergehenden Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen sowie eine Verminderung der weißen und/oder roten Blutkörperchen im Blut ([[Myelosuppression]]). Darüber hinaus haben die einzelnen Wirkstoffgruppen noch weitere, unterschiedliche Nebenwirkungen, z. B. auf das zentrale Nervensystem<ref>Noll-Hussong M.: ''Wie Zytostatika das Gehirn schädigen''. InfoOnkologie. 2009;12(3):55-7.</ref> oder auf den [[Geschmacksstörung#Chemotherapie|Geschmackssinn]]. Einige Zytostatika sind selbst [[karzinogen]] (krebserregend) und [[mutagen]] ([[keimbahn]]schädigend).

Obwohl heutzutage komplexe Begleitbehandlungen zu den Zytostatika eingesetzt werden, muss noch immer ein Teil der Therapien dosisreduziert, unterbrochen oder gar abgebrochen werden.

Die [[Weltgesundheitsorganisation|WHO]]-Einteilung der Nebenwirkungen in Schweregrade richtet sich nach den Maßnahmen, die im Einzelfall getroffen wurden:

* Grad 0: keine Nebenwirkungen
* Grad 1: geringe Nebenwirkungen
* Grad 2: Allgemeinbefinden verschlechtert, [[Chemotherapeutikum|Chemotherapeutika]] müssen vermindert werden
* Grad 3: Unterbrechung der Chemotherapie notwendig
* Grad 4: stationäre Krankenhausbehandlung erforderlich
* Grad 5: Tod durch Chemotherapie

Der als Nebenwirkung häufig auftretende [[Syndrom|Symptomkomplex]] der subjektiven Ermüdung einiger mit Zytostatika behandelter Patienten, ausgelöst durch oben genannte Veränderungen des [[Blutbild]]es, wird als [[Fatigue]] bezeichnet.

=== Umweltrelevanz von Zytostatika ===
Der Verbrauch an Zytostatika steigt und verbesserte und individuell angepasste Therapien mit optimierter Begleitmedikation und geringeren Nebenwirkungen verbessern die Verträglichkeit und ermöglichen längere Therapiezeiträume. Die Menschen werden immer älter, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Krebserkrankungen und -behandlungen steigt. Damit erhöht sich die Umweltrelevanz durch nicht abgebaute zytostatisch aktive Wirkstoffe sowie Stoffwechsel- und Umwandlungsprodukte. Bereits in den achtziger Jahren wurde erstmals [[Methotrexat]] im Abwasser einer onkologischen Klinik nachgewiesen.<ref>''Abfallmanager Medizin'': [http://www.abfallmanager-medizin.de/themen/umweltrelevanz-von-cmr-arzneimitteln-zytostatika-im-abwasser/ ''Umweltrelevanz von CMR-Arzneimitteln – Zytostatika im Abwasser''], 28. April 2017.</ref> Laborexperimente zeigten, dass unterschiedliche Zytostatika nicht biologisch abbaubar sind. [[Cyclophosphamid]], [[Ifosfamid]], [[Cisplatin]] und [[Mitomycin C|Mitomycin]] erwiesen sich als resistent.

Bei Forschungsprojekten und Untersuchungsprogrammen der [[Land (Deutschland)|Bundesländer]] stellten Wissenschaftler mehr als 150 unterschiedliche Arzneimittelrückstände in Umweltproben fest. Über die [[Aerobie|aerobe]] und [[Anaerobie|anaerobe]] Abbaubarkeit von Zytostatika in Kläranlagen und die Wirkung auf [[Aquatil|aquatische]] Organismen – u. a. in Bezug auf Stoffwechselprozesse, Erbgutschädigung und Fortpflanzungsgefährdung – ist insgesamt noch zu wenig bekannt.

== Spezielle Zytostatikagruppen ==
=== Alkylantien ===
[[Alkylantien]] (Alkylanzien) sind die ältesten Zytostatika. Sie können [[Alkyl]]gruppen auf die [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] übertragen. Da die Alkylantien mit zwei oder mehr ''funktionellen Gruppen'' versehen sind, können sie zwei DNA-Stränge vernetzen und dadurch verhindern, dass diese während der Zellteilung korrekt verdoppelt werden. Die Wirkung beruht also auf einer Hemmung der DNA-Replikation. Alkylantien sind [[Mutagenität|mutagen]] und [[karzinogen]]. Ihre Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit, [[Anämie]] und Immunschwächung. Sie werden bei Lymphomen, Leukämie, Brust- und [[Lungenkrebs]] sowie bei Sarkomen noch oft eingesetzt. Besondere Bedeutung haben sie gegen bösartige Hirntumore.

* Stickstoff-Lost-Derivate
** [[Cyclophosphamid]]
** [[Ifosfamid]]
** [[Trofosfamid]]
** [[Melphalan]]
** [[Chlorambucil]]
** [[Estramustin]]
**[[Bendamustin]]

* Alkylsulfonate
** [[Busulfan]]
** [[Treosulfan]]

* Nitrosoharnstoffe
** [[Carmustin]], [[Lomustin]], [[Nimustin]], [[Streptozocin]]

* [[Procarbazin]] und [[Dacarbazin]]
* [[Temozolomid]]
* [[Thiotepa]]

=== Platinanaloga ===
Der Komplex cis-[Pt(NH3)2Cl2] = Cisplatin und seine Verwandten gehören zu den wirksamsten Chemotherapeutika überhaupt. Sie verursachen ebenfalls Quervernetzungen der DNA durch kovalente Bindung des Platinatoms an zwei Nukleinbasen. Platine verursachen Übelkeit, Anämie, Gehör-, Nerven- und Nierenschäden. Ihr Haupteinsatzgebiet sind Hoden-, Gebärmutter- und Eierstockkrebs sowie Tumoren der Halsregion. Ein neueres Platin-Analogon, [[Oxaliplatin]], wird derzeit bei [[Darmkrebs]] eingesetzt.

* [[Cisplatin]]
* [[Carboplatin]]
* [[Oxaliplatin]]
* [[Satraplatin]]

=== Interkalantien ===
[[Datei:Doxorubicin–DNA complex 1D12.png|mini|Interkalierendes [[Doxorubicin]]]]

Interkalantien binden nichtkovalent an die DNA und verhindern die Anbindung der Polymerasen, welche zur Replikation und Transkription der Erbsubstanz dienen. Das heißt, Zellteilung und Zellfunktion werden gestört. Die Substanzen werden wegen der geringen Rate an resistenten Tumoren sehr oft und bei fast allen soliden Tumoren eingesetzt; sie eignen sich auch als Mono-Therapie bei Patienten, die starkwirksame Kombinationen nicht vertragen. Übelkeit und Anämie sowie verschiedene Organschäden sind ihre häufigsten Nebenwirkungen.

* [[Anthracyclin]]e
** [[Doxorubicin]] (Adriamycin)
** [[Daunorubicin]]
** [[Epirubicin]]
** [[Idarubicin]]

* [[Mitoxantron]]
* [[Amsacrin]]

=== Antibiotika ===
Die Vertreter dieser Substanzgruppe mit antibakterieller und gleichzeitig zytostatischer Wirkung wurden aus Pilzen isoliert. Die Wirkmechanismen sind unterschiedlich, meist DNA-Vernetzung durch [[Interkalation (Chemie)#Biochemie|Interkalation]] oder [[Alkylierung]]. Es sind vorwiegend [[Peptid]]e, daher können bei der Anwendung allergische Reaktionen auftreten. Weitere Nebenwirkungen sind Lungen- oder Leberschäden. In Protokollen gegen Hodenkrebs, Blasenkrebs und maligne Lymphome sind oft Antibiotika vertreten.

* [[Bleomycin]]
* [[Actinomycin D]] (Dactinomycin)
* [[Mitomycin C]]

=== Mitosehemmer ===
{{Hauptartikel|Mitosehemmer}}
Diese Stoffe binden an das [[Tubulin]], ein Eiweißmakromolekül, welches zur Zellteilung (siehe [[Mitose]]) notwendig ist. Der Einsatz ist bei Lymphomen und Leukämien, seltener bei soliden Tumoren üblich. Ihre unangenehmste Nebenwirkung ist eine Schädigung des Nervensystems.

* Alkaloide der [[Rosafarbene Catharanthe|Rosafarbenen Catharanthe]] (''Catharanthus roseus'', frühere Bezeichnung ''Vinca rosea''):
** [[Vinorelbin]]
** [[Vincristin]] (Oncovin)
** [[Vinblastin]]
** [[Vindesin]]
** [[Vinflunin]]

=== Taxane ===
Eine relativ neue Substanzgruppe, obwohl sie bereits in den 1960er Jahren am ''National Cancer Institute'' in den [[Vereinigte Staaten|USA]] durch ein systematisches Screening von 35.000 Pflanzengattungen entdeckt wurde, und zwar in der [[Pazifische Eibe|Pazifischen Eibe]] (''Taxus brevifolia''). Erst seit sie synthetisch hergestellt werden können (1994), finden [[Taxane]] zunehmende Verbreitung bei Brust-, Prostata- und Lungenkrebs und beim Hautkrebs, oft als Monotherapie. Die Wirkung beruht auf der Bildung von anormalen Molekülen im Zellskelett, was die geordnete Zellteilung verhindert. Nebenwirkungen können periphere Neuropathien und Neutropenie sein.<ref>{{Literatur |Autor=Jiun-I. Lai, Ta-Chung Chao, Chun-Yu Liu, Chi-Cheng Huang, Ling-Ming Tseng |Titel=A systemic review of taxanes and their side effects in metastatic breast cancer |Sammelwerk=Frontiers in Oncology |Band=12 |Datum=2022-10-11 |ISSN=2234-943X |Online=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9592970/ |Abruf=2025-01-23 |DOI=10.3389/fonc.2022.940239}}</ref>

* [[Paclitaxel]]
* [[Docetaxel]]
* [[Cabazitaxel]]

=== Topoisomerasehemmer ===
Die [[Topoisomerase]]n I und II sind Enzyme, welche gezielte, reversible Unterbrechungen im DNA-Strang herstellen. Die Hemmung bewirkt irreguläre, nichtbehebbare [[DNA-Schaden|DNA-Schäden]] wie Brüche und spontane Vernetzungen. Diese neue Substanzklasse ist vielversprechend bei soliden Tumoren, Lymphomen, Hirntumoren und kindlichen Tumoren. Ihre Neigung zur Knochenmarksdepression (Anämie) ist allerdings gefürchtet.

* Topoisomerase-I-Inhibitoren
** [[Camptothecin]]
** [[Topotecan]]
** [[Irinotecan]]

* Topoisomerase-II-Inhibitoren (Epipodophyllotoxine)
** [[Etoposid]] = VP16
** [[Teniposid]] = VM26

=== Antimetaboliten ===
Antimetaboliten werden als falsche Bausteine in die [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] oder [[Ribonukleinsäure|RNA]] eingebaut oder verhindern den Einbau der korrekten Bausteine, und stören so die Zellteilung und den [[Stoffwechsel]]. Ihre Nebenwirkungen sind Übelkeit und Anämie sowie Nierenschäden.

Darm- und Brustkrebs und viele andere solide Tumoren sowie Leukämie sind die Einsatzgebiete für Antimetaboliten. Man vermutet, dass die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Strahlung gesteigert wird. 5-Fluoruracil ist aus diesem Grund die wichtigste Substanz in der [[Radiochemotherapie]].

* Folsäureantagonisten
:* [[Methotrexat]]
:* [[Pemetrexed]]

* Pyrimidinanaloga
** [[Azacitidin]]
** [[Decitabin]]
** [[5-Fluoruracil]]
** [[Capecitabin]]
** [[Doxifluridin]]
** [[Cytarabin]]
** [[Gemcitabin]]

* Purinanaloga
** [[Tioguanin|6-Thioguanin]]
** [[Pentostatin]]
** [[Azathioprin]]
** [[Mercaptopurin]]
** [[Fludarabin]]
** [[Cladribin]]

=== Andere Zytostatika ===
* L-[[Asparaginase]], ein im Serum von Meerschweinchen entdecktes [[Enzym]], welches die [[Aminosäure]] L-Asparagin abbaut. Manche Leukämiezellen können diese Aminosäure nicht herstellen. Die Toxizität gegenüber normalen Zellen ist sehr gering.
* [[Tyrosinkinase-Inhibitor]]en wie [[Imatinib]], [[Dasatinib]], [[Nilotinib]]. Diese hemmen die Aktivität eines Proteins, das bei vielen Patienten mit [[Leukämie]], insbesondere der überwiegenden Zahl der Patienten mit [[Chronische myeloische Leukämie|Chronischer myeloischer Leukämie]] vorkommt, und die abnorme Teilungsrate dieser Zellen verantwortet. Auch Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken sehr spezifisch gegen die malignen Zellen.
* [[Hydroxycarbamid]] (Hydroxyharnstoff) hemmt das Enzym Ribonukleotid-Reduktase und dadurch die DNA-Synthese. Typische Anwendungsgebiete sind insbesondere myeloische Leukämien (vor allem bei Anzeichen einer [[Leukostase]]) und andere myeloproliferative Erkrankungen wie [[essentielle Thrombozythämie]] und ''[[Polycythaemia vera]]'' (rubra). Die Hauptnebenwirkung ist eine Knochenmarksdepression.
* [[Mitotan]], ein Verwandter des Insektizids DDT mit spezifischer Wirksamkeit gegen den Stoffwechsel von Zellen – auch Tumorzellen – in der [[Nebenniere]]
* [[Amatoxine]] hemmen die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] durch Blockade der [[RNA-Polymerase]]. Damit kann keine genetische Information mehr aus dem [[Zellkern]] in das [[Zellplasma]] gelangen, und die [[Proteinbiosynthese]] ist blockiert. Durch die mannigfaltigen Funktionen der [[Proteine]] sind viele Stellen des Organismus betroffen.
* [[Altretamin]] hemmt die DNA- und RNA-Synthese im Zellkern.
* [[Aromatasehemmer]] wie Anastrozol, Exemestan oder Letrozol hemmen die Östrogenbildung und sind somit Therapieoptionen bei Tumoren wie dem [[Mammakarzinom]].

== Einzelnachweise ==
<references />

== Literatur ==
=== Allgemeine Literatur ===
* {{Literatur
|Autor=Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Klaus Starke
|Titel=Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie
|Auflage=10.
|Verlag=Elsevier, Urban & Fischer
|Ort=München, Jena
|Datum=2009
|ISBN=978-3-437-42522-6}}
* {{Literatur
|Autor=W. J. Zeller
|Hrsg=H. zur Hausen
|Titel=Onkologie
|TitelErg=Loseblattausgabe
|Verlag=Ecomed
|Ort=Landsberg
|Datum=1995}}

=== Alkylantien ===
* {{Literatur
|Autor=Ulrich Meyer
|Titel=Die Geschichte der Alkylanzien
|Sammelwerk=[[Pharmazie in unserer Zeit]]
|Band=35(2)
|Datum=2006
|ISSN=0048-3664
|Seiten=104–109}}

=== Metallkomplexe ===
* {{Literatur
|Autor=Wieland Voigt, Andrea Dietrich, Hans-Joachim Schmoll
|Titel=Cisplatin und seine Analoga
|Sammelwerk=Pharmazie in unserer Zeit
|Band=35(2)
|Datum=2006
|ISSN=0048-3664
|Seiten=134–143}}
* {{Literatur
|Autor=Markus Galanski, Bernhard K. Keppler
|Titel=Tumorhemmende Metallverbindungen
|Sammelwerk=Pharmazie in unserer Zeit
|Band=35(2)
|Datum=2006
|ISSN=0048-3664
|Seiten=118–122}}

=== Taxane ===
* {{Literatur
|Autor=Eckhard Leistner
|Titel=Die Biologie der Taxane
|Sammelwerk=Pharmazie in unserer Zeit
|Band=34(2)
|Datum=2005
|ISSN=0048-3664
|Seiten=98–103}}
* {{Literatur
|Autor=Volker Bartsch
|Titel=Wirkmechanismus der Taxane
|Sammelwerk=Pharmazie in unserer Zeit
|Band=34(2)
|Datum=2005
|ISSN=0048-3664
|Seiten=104–108}}

=== Ethik ===
* {{Internetquelle |autor=Marlies Frast |url=http://www.frast-verlag.ch/pdf/Diplomarbeit.pdf |titel=Zu Staub oder Asche |titelerg=Ist eine gesetzliche Kremationspflicht von Verstorbenen nach vorausgegangener Zytostatika-Therapie aus ethischer Sicht vertretbar? |hrsg=Universität Zürich |datum=2005 |format=PDF |offline=1 |archiv-url=https://web.archive.org/web/20140201175257/http://www.frast-verlag.ch/pdf/Diplomarbeit.pdf |archiv-datum=2014-02-01 |abruf=2014-07-27}}

== Weblinks ==
{{Wiktionary}}

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Zytostatikum| ]]

[[nl:Chemotherapie#Klassieke cytostatica]]

Zytostatikum - Versionsgeschichte

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