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2025-03-23T09:04:15Z

Einleitung: WL weg da monophyletisch

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{{Infobox Virus
| Name = Retroviren
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| Bild_legende = HI-Virus (Grafik)
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| Realm = [[Riboviria]]<ref name="ICTV_MSL#35_CYMV">ICTV: [https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy-history?taxnode_id=201852835 ICTV Taxonomy history: ''Commelina yellow mottle virus''], EC 51, Berlin, Germany, July 2019; Email ratification March 2020 (MSL #35)</ref>
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'''Retroviren''' (''Retroviridae'') sind eine große Familie [[Virushülle|behüllter]] Viren mit Einzel(+)-strängigem-[[RNA]]-[[Genom]], deren [[Erbinformation]] (ss(+)-RNA) dementsprechend in Form von [[Ribonukleinsäure]] vorliegt. Anders als bei „normalen“ [[RNA-Virus|RNA-Viren]] aber muss die RNA von Retroviren zunächst einmal mittels [[Reverse Transkription|reverser Transkription]] in ein [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]]-Molekül umgeschrieben werden, bevor sie als solches in das Genom der [[Wirt (Biologie)|Wirtszelle]] eingebaut und dort aktiv werden kann.

Retroviren können grob in einfache und komplexe Retroviren unterteilt werden. Des Weiteren unterscheidet man zwischen [[Infektion|infektiösen]] '''exogenen Retroviren''' (teilweise mit '''XRV''' abgekürzt) und den '''[[Endogenes Retrovirus|endogenen Retroviren]]''' (ERV), die vertikal über die [[Keimbahn]] vererbt werden und auf diese Weise Bestandteil des Wirtszell-Genoms werden.

Retroviren infizieren vornehmlich [[tier]]ische Zellen und sind bei [[Wirbeltiere]]n allgegenwärtig: Sie infizieren [[Säugetiere]], [[Vögel]], [[Amphibien]], [[Reptilien]] und [[Fische]], sind dabei aber meist sehr [[Parasitismus#Wirtsspezifität und Wirtswechsel|wirtsspezifisch]]. Zu ihnen gehören die [[Krankheitserreger|Erreger]] einiger weit verbreiteter [[Infektionskrankheit]]en, die sowohl bei Menschen als auch bei Tieren [[Pandemie|pandemisch]] bzw. [[Epidemie|epidemisch]] auftreten. Als Auslöser von Krankheiten beim Menschen sind unter anderem [[Humanes Immundefizienz-Virus|HIV]] und [[Humanes T-lymphotropes Virus 1|HTLV-1]] bekannt.

== Taxonomie ==
[[Datei:Phylogeny of Retroviruses.svg|mini|350px|Phylogenie der Retroviren. Gattungen, zu denen auch Endogene Retroviren gehören, sind mit Sternchen markiert. 2007 wurde auch ein endogenes Lentivirus beschrieben.<ref>Aris Katzourakis, Michael Tristem, Oliver G. Pybus, Robert J. Gifford: [http://www.pnas.org/cgi/content/full/104/15/6261 ''Discovery and analysis of the first endogenous lentivirus.''] In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proc Natl Acad Sci U S A.]]'' 2007 Apr 10;104(15), S. 6261–6265. PMID 17384150</ref>]]
Historisch wurden die Retroviren zunächst nach ihrem [[elektronenmikroskop]]ischen Erscheinungsbild in Typ A-, B-, C- oder D-Retroviren [[Virusklassifikation|eingeteilt]]. Später folgte eine [[Systematik (Biologie)|Klassifikation]], die auch [[Biochemie|biochemische]] Eigenschaften und den [[Tropismus (Virologie)|Zelltropismus]] berücksichtigte. Die Klassifikation unterschied ''[[Onkovirus|Onkornaviren]]'', ''[[Spumaviren]]'' und die ''[[Lentiviren]]''.

=== Innere Systematik ===
Die aktuelle, zurzeit verbindliche [[Virus-Taxonomie|Taxonomie]] durch das ''[[International Committee on Taxonomy of Viruses]] (ICTV)'' unterteilt die Retroviren vor allem aufgrund ihrer [[Genetik|genetischen]] Verwandtschaftsverhältnisse wie folgt in zwei [[Familie (Biologie)|Unterfamilien]] und elf [[Gattung (Biologie)|Gattungen]]:

'''Familie''': '''Retroviren''' ('''''Retroviridae''''')
: '''Unterfamilie''': Orthoretroviren (''[[Orthoretrovirinae]]'')
:: '''Gattungen''':
:::* ''[[Alpharetrovirus]]''
:::* ''[[Betaretrovirus]]'' – mit vorgeschlagener Species „''[[Humanes Mammatumorvirus]]''“
:::* ''[[Gammaretrovirus]]''
:::* ''[[Deltaretrovirus]]'' – mit Species ''[[Humanes T-lymphotropes Virus 1|Primate T-lymphotropic virus 1]]'' (HTLV-1), ''[[Humanes T-lymphotropes Virus 2|Primate T-lymphotropic virus 2]]'' (HTLV-2)
:::* ''[[Epsilonretrovirus]]''
:::* ''[[Lentivirus]]'' – mit Species [[HIV]]-1, HIV-2, [[Simianes Immundefizienz-Virus|SIV]], [[Bovines Immundefizienz-Virus|BIV]], [[Felines Immundefizienz-Virus|FIV]]
: '''Unterfamilie''': Foamy- oder Spumaretroviren (''[[Spumaviren|Spumaretrovirinae]]'')
:: '''Gattungen''':
:::* ''[[Bovispumavirus|Bovines Foamyvirus]]'' (''Bovispumavirus'')
:::* ''[[Equines Foamyvirus]]'' (''Equispumavirus'')
:::* ''[[Felispumavirus|Felines Foamyvirus]]'' (''Felispumavirus'')
:::* ''[[Prosimiispumavirus]]''
:::* ''[[Simiispumavirus]]''

Beim Menschen sind bisher fünf Retroviren bekannt: ''[[Humanes T-lymphotropes Virus 1]]'' (HTLV-1) und ''[[Humanes T-lymphotropes Virus 2]]'' (HTLV-2), beide Deltaretroviren; [[Humanes Immundefizienz-Virus]]-1 (HIV-1), ''Humanes Immundefizienz-Virus Typ II'' (HIV-2), beide Lentiviren; sowie ''[[Xenotropic murine leukemia virus-related virus]]'' (XMRV), ein Gammaretrovirus.
Die menschlichen Retroviren sind denen anderer [[Primaten]] so eng verwandt, dass häufig beide Gruppen unter der Bezeichnung ''Primaten-Retroviren'' zusammengefasst werden. Es wird davon ausgegangen, dass die entsprechenden menschlichen Retroviren durch Übertragung von Affen-Retroviren auf den Menschen entstanden sind. Bei HTLV-1 und HTLV-2 hat diese Übertragung wohl schon vor Jahrtausenden stattgefunden, für HIV-1 und HIV-2 wahrscheinlich im 20. Jahrhundert. Die Foamyviren wurden in verschiedene Gattungen aufgespalten und bilden jetzt eine Unterfamilie der Retroviren (ICTV-Stand November 2018).

=== Einfache und komplexe Retroviren ===
Die Unterteilung in einfache und komplexe Retroviren erfolgt nach der Genomorganisation bzw. der Translation von [[Lentiviren#Aufbau|akzessorischen]] Proteinen. Dabei umfassen erstere Alpha-, Gamma-, Epsilon- und die meisten Betaretroviren, letztere die Deltaretroviren sowie Lenti- und Foamyviren.

=== Äußere Systematik und Pararetroviren ===
Die ''Retroviridae'' gehören mit weiteren Virusfamilien (''[[Belpaoviridae]]'', ''[[Metaviridae]]'' und ''[[Pseudoviridae]]'') zu den revers transkribierenden RNA-Viren der Virusordnung ''[[Ortervirales]]'', die auch die ''[[Caulimoviridae]]'' als revers transkribierende '''DNA'''-Viren enthält. Die ''Caulimoviridae'' werden manchmal mit den nicht näher verwandten, aber ebenfalls revers transkribierenden DNA-Viren der ''[[Hepadnaviridae]]'' als '''Pararetroviren''' ([[Baltimore-Klassifikation|Baltimore]]-Gruppe 7) klassifiziert.

== Geschichte der Retrovirologie ==
Seit dem 19. Jahrhundert waren bei Haustieren Krankheiten wie die [[Enzootische Leukose der Rinder|Bovine Leukose]] oder [[Lungenadenomatose|Jaagsiekte]] bei Schafen bekannt, ihre Ursache blieb jedoch unklar.
1904 wurde für die erste durch Retroviren verursachte Krankheit, die [[Ansteckende Blutarmut der Einhufer]], durch zwei französische Tierärzte, Vallée und Carré, gezeigt, dass sie sich mit einem Filtrat auf andere Pferde übertragen ließ. [[Onkogene]] (Tumoren auslösende) Retroviren wurden seit 1908 untersucht, als die dänischen [[Pathologie|Pathologen]] Vilhelm Ellermann und Oluf Bang zeigten, dass sich durch zellfreie Filtrate [[Hühnerleukämie]] auf andere Hühner übertragen ließ und damit die erste ansteckende Krebserkrankung beschrieben.<ref>V. Ellermann, O. Bang: ''Experimentelle Leukämie bei Hühnern.'' In: ''Zentralbl. Bakteriol. Parasitenkd. Infectionskr.'' Hyg. Abt. Orig. 46, 1908, S. 595–609.</ref> Dieses Virus ist heute als [[aviäres Leukosevirus]] (ALV) bekannt, zunächst wurde die Leukose jedoch nicht als echte Leukämie angesehen und Leukämien wurden nicht als echte Tumoren betrachtet. Diese frühen Untersuchungen blieben innerhalb der Wissenschaftsgemeinde weitgehend unbeachtet, erst viel später konnte ihre Bedeutung im Zusammenhang mit Retroviren erkannt werden. [[Francis Peyton Rous|Peyton Rous]] stellte 1911 fest, dass mit zellfrei filtrierten [[Extraktion (Verfahrenstechnik)|Extrakten]] aus [[Sarkom|Hühnersarkomen]] gesunde Hühner infiziert werden konnten, die daraufhin ebenfalls [[Tumor]]en entwickelten. Auch [[Alexis Carrel]] und Montrose T. Burrows forschten zwischen 1911 und 1914 über dieses Gebiet.<ref>[[Paul Diepgen]], [[Heinz Goerke]]: ''[[Ludwig Aschoff|Aschoff]]/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin.'' 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 56.</ref> Das Virus wurde später nach ihm [[Rous-Sarkom-Virus]] (RSV) genannt und Rous erhielt 1966, 54 Jahre nach seiner Erstbeschreibung, den [[Nobelpreis]]. Erst 1961 wurde festgestellt, dass Rous-Sarkom-Viren Ribonukleinsäure (RNA) enthalten, sie wurden daher (bis 1974) als ''RNA-Tumorviren'' bezeichnet.

Die Entdeckung, dass Viren Tumoren auslösen können, bestätigte sich 1936 auch bei Säugetieren: [[John J. Bittner]] beschrieb das [[Maus-Mammatumorvirus]] (MMTV). 1951 wurde das [[Murines Leukämievirus|Murine Leukämievirus]] (MLV) isoliert und erstmals die [[Vertikaler Gentransfer|vertikale Übertragung]] von Eltern auf die Nachkommen beschrieben.
1964 wurde von [[Howard M. Temin]] die [[Provirus]]-Hypothese vorgeschlagen, da beobachtet wurde, dass Zellen, die durch RSV „transformiert“ wurden (Tumor-Eigenschaften erhielten), auch in Abwesenheit des Virus die transformierten Eigenschaften beibehielten. Aus diesem Grund postulierte Temin in Anlehnung an temperente [[Bakteriophage]]n, von denen man bereits wusste, dass sie ins Genom ihres Wirts integrieren können, dass die RNA-Tumorviren dies ebenfalls tun. Bereits 1960 war von [[André Lwoff]] vorgeschlagen worden, dass DNA-Tumorviren ([[Polyomaviren]]) in das Genom ihres Wirts integrieren können. 1968 wurde gezeigt, dass diese Annahme zutrifft. Dass auch RNA-Tumorviren über die Keimbahn vererbt werden können, wurde weiterhin als bizarr betrachtet.<ref>Robin A. Weiss: [http://www.retrovirology.com/content/3/1/67 ''The discovery of endogenous retroviruses.''] In: ''Retrovirology.'' 2006 Oct 3;3, S. 67. Review. PMID 17018135</ref>

Endogene Retroviren wurden gegen Ende der 1960er Jahre entdeckt. Die Vermutung, dass ganze virale Genome durch ihre Wirte nach den Mendelschen Regeln weitervererbt werden, war eine völlig neue Vorstellung, und die Provirus-Hypothese von Temin wurde immer noch nicht allgemein akzeptiert, teilweise sogar für unmöglich gehalten.
Die [[Reverse Transkriptase]], durch die RNA in DNA umgeschrieben wird, wurde 1970 nachgewiesen, und die Familie der RNA-Tumorviren als Folge 1974 in Retroviren umbenannt. Temins Provirus-Hypothese erwies sich nach der Entdeckung der Reversen Transkriptase endgültig als zutreffend.

Zu Beginn der 1970er Jahre wurden auch die ersten viralen Proteine beschrieben und im Verlauf der darauffolgenden Jahre der Replikationszyklus der Retroviren nach und nach in groben Zügen aufgeklärt.
1978 wurden die LTR-Regionen ([[Long Terminal Repeat]]s) im Genom der Retroviren entdeckt, zwei Jahre später wurde ein ''Jumping scheme'' für den komplexen Vorgang der reversen Transkription vorgeschlagen. Die Technik der [[DNA-Sequenzierung]], die Anfang der 1980er Jahre aufkam, führte 1981 zur ersten Publikation der vollständigen genomischen Sequenz eines Retrovirus, des [[Murines Leukämievirus|Moloney murine leukemia virus]].

1980 erfolgte die Erstbeschreibung des [[Humanes T-lymphotropes Virus 1|humanen T-Zell-Leukämie-Virus Typ 1]] (HTLV-1), des ersten Retrovirus, das den Menschen infiziert, nachdem viele Jahre lang erfolglos in allen möglichen Tumorgeweben des Menschen nach Retroviren gesucht wurde. Kurze Zeit darauf entdeckten [[Luc Montagnier]] und [[Françoise Barré-Sinoussi]] (Nobelpreis für Medizin 2008) das HIV-1, HIV-2 folgte 1986. Spätestens seitdem 1988 klar wurde, dass HIV die Ursache der Immunschwächeerkrankung [[AIDS]] ist, entwickelte sich die Retrovirologie von einer eher exotischen [[Grundlagenforschung]] zu dem am intensivsten beforschten Gebiet in der [[Virologie]] mit großer Bedeutung für die [[Gesundheitswissenschaften]].

== Aufbau ==
[[Datei:Retroviren-Replikation-Schema-01.png|mini|hochkant=1.7|Virusproduktion und Aktivität des Verpackungssignals ψ]]
[[Datei:Retroviren-Genomkarte-Schema.jpg|mini|hochkant=1.7|Schema eines typischen Retrovirusgenoms von 5' nach 3']]

=== Viruspartikel ===
Infektiöse Retrovirus-Partikel haben einen Durchmesser von etwa 100 nm. Sie besitzen ein [[Kapsid]], das von einer [[Virushülle]] umgeben ist, die aus der [[Zytoplasma]]membran der [[Wirt (Biologie)|Wirtszelle]] abgeschnürt wurde und mit viralen Glykoproteinen durchsetzt ist, sowie einen „Kern“ innerhalb des Kapsids aus weiteren [[Protein]]en und einem Ribonukleinsäure-Komplex.

=== Genom ===
Das einzelsträngige RNA-Genom der Retroviren ist linear und 7–12 [[Basenpaar|Kilobasenpaare]] (kb) groß.
Retroviren sind die einzigen [[RNA-Virus|RNA-Viren]], die [[Diploidie|diploid]] angelegt sind, d. h. jedes Retrovirus hat eine zusätzliche Kopie seines [[Genom]]s. Sie werden von den [[Wirt (Biologie)|wirtseigenen]] [[Transkription (Biologie)|Transkriptions]]-[[Enzym]]en übersetzt und synthetisiert und benötigen eine spezifische zelluläre [[tRNA]]. Das [[Provirus|provirale]] Genom eines einfachen Retrovirus enthält in der Regel drei [[Gen]]e und zwei [[Long Terminal Repeat]]s (LTRs), die sich am Anfang und am Ende befinden und Informationen zur Steuerung der [[Genexpression|Expression]] der viralen Gene enthalten. Bei den drei Genen handelt es sich um ''gag'' ([[Gruppenspezifisches Antigen]]), ''pol'' ([[Polymerasen|Polymerase]]) und ''env'' (envelope). ''gag'' codiert die [[Matrixprotein|Matrix-]], Kapsid- und Nukleokapsidproteine. ''pol'' codiert die viralen Enzyme [[Protease]], [[Reverse Transkriptase]] (mit RNase H) und [[Integrase]]. Bei den Beta- und Deltaretroviren hat die Protease ein eigenes Leseraster (''pro'') und bei den Alpharetroviren befindet sich die Information für die Protease im ''gag''-Gen. ''env'' codiert die Proteine der Hülle.
An regulatorischen Sequenzen gibt es im 5'-Bereich eine mit ''ψ'' (psi) bezeichnete Sequenz, die ein Signal für das Verpacken der [[Ribonukleinsäure|RNA]] in die Viruspartikel ist, eine Primerbindungsstelle (PBS), an die sich die jeweilige tRNA anlagern kann und einen Promotor. Im 3'-Bereich finden sich ein oder mehr [[Polypurintrakt]]e, die bei der reversen Transkription essentiell sind.

Komplexe Retroviren, wie z. B. das zu den Lentiviren gehörende HI-Virus, das zu den Deltaretroviren gehörende HTLV oder die Foamyviren enthalten noch weitere, regulatorische Gene, die als '''akzessorische Gene''' bezeichnet werden. Bei HIV-1 sind dies ''tat'', ''rev'', ''vif'', ''nef'', ''vpu'' und ''vpr'', bei HTLV-1 ''rex'', ''rof'', ''tax'', ''tof ''und bei den Foamyviren ''tas'' und ''bet''.

== Lebenszyklus ==
Der Lebenszyklus eines Retrovirus besteht aus mehreren Schritten: Infektion der Zelle, Reverse Transkription, Überwindung der Kernhülle, Integration ins Wirtsgenom, [[Genexpression|Expression]] der viralen Proteine und des RNA-Genoms und die Bildung neuer Viruspartikel.

=== Eintritt in die Wirtszelle ===
Nachdem das Glykoprotein der Virushülle spezifisch an seine(n) zellulären [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor(en)]] gebunden hat, verschmilzt die virale Membran mit der Membran der Zelle und entlässt das Kapsid in das Innere der Zelle, das Cytoplasma. Was mit dem Kapsid im Cytoplasma geschieht, ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt, vermutlich zerfällt es in seine einzelnen Bausteine und gibt die beiden ssRNA-Stränge und die im Inneren enthaltenen Proteine, wie zum Beispiel die Reverse Transkriptase ins Cytoplasma der Wirtszelle frei.

=== Reverse Transkription ===
''Hauptartikel: [[Reverse Transkriptase]]''

Retroviren sind die einzigen einsträngig-plusstrangorientierten RNA-Viren, bei denen das Genom nicht sofort als [[Matrize (Genetik)|Matrize]] ([[mRNA]]) bei der [[Infektion]] benutzt werden kann: Wenn das Virus diese RNA in die zu befallende [[Zelle (Biologie)|Zelle]] eingebracht hat, muss die RNA in doppelsträngige DNA umgeschrieben werden. Dieser Vorgang wird [[reverse Transkription]] genannt. Dazu bringt das Virus die [[Reverse Transkriptase]] in seinen Viruspartikeln mit. Diese schreibt die einzelsträngige RNA des Virus zuerst in einzelsträngige DNA und anschließend in doppelsträngige DNA um. Bei der reversen Transkription werden die beiden [[Long Terminal Repeat|LTR-Sequenzen]] generiert, die für den weiteren Ablauf der Infektion essenziell sind.

Normalerweise verläuft die Transkription an der DNA als [[Matrize (Genetik)|Matrize]], wobei ein komplementärer RNA-Strang synthetisiert wird; eine Ausnahme stellen die Retroviren und die [[Retroelement]]e (auch Klasse-I-[[Transposon]]s genannt) dar. Da der Prozess durch die fehlende Korrekturlese-Fähigkeit der Reversen Transkriptase relativ ungenau ist, erfolgen häufige [[Mutation]]en des Virus. Diese ermöglichen eine schnelle Anpassung des Virus an antivirale Medikamente und damit eine Ausbildung von [[Resistenz]]en.

=== Überwindung der Kernhülle ===
Einige Gattungen der Retroviren, beispielsweise [[Gammaretroviren]], können die [[Kernhülle]] nicht aktiv überwinden. Sie infizieren daher nur Zellen, die sich in [[Zellteilung|Teilung]] befinden und nutzen den Moment der Zellteilung zur Integration, wenn das Genom nicht durch die Kernhülle geschützt ist. Andere Gattungen wie beispielsweise die Alpharetroviren und vor allem die Lentiviren können die Kernhülle aktiv überwinden und damit auch [[ruhende Zelle]]n infizieren. Der Eintritt in den [[Zellkern]] erfolgt nach der Bildung des [[Präintegrationskomplex]]es (PIC) im Cytoplasma. Da die [[Kernpore]]n kleiner sind als der PIC, der etwa die Größe eines [[Ribosom]]s hat, muss es sich um einen aktiven Transportprozess handeln. An diesem noch nicht vollständig verstandenen Prozess sind sowohl zelluläre als auch virale Proteine beteiligt. Ein weithin akzeptiertes Modell beschreibt den Eintritt in den Zellkern durch die Kernporen mit Hilfe von karyophilen Signalen der im PIC enthaltenen Proteine.<ref name="Suzuki">Y. Suzuki, R. Craigie: ''The road to chromatin - nuclear entry of retroviruses.'' In: ''[[Nat Rev Microbiol]].'' 2007 Mar;5(3), S. 187–196. Review. PMID 17304248</ref>

=== Integration ins Wirtsgenom ===
''Hauptartikel: [[Integrase]]''
[[Datei:Retroviral integration.JPG|mini|Integration des viralen Genoms in das Wirtsgenom|413x413px]]
Die Integration des viralen Genoms in das Wirtsgenom ist ein essentieller Schritt im Replikationszyklus des Virus. Er wird katalysiert durch ein [[Enzym]] namens [[Integrase]], das in allen Retroviren und [[Retrotransposon]]s vorkommt. Die Integrase bindet an die virale und die Wirts-DNA und bildet mit diesen einen Komplex, der als Präintegrationskomplex (PIC, von engl. ''preintegration complex'') bezeichnet wird. Theoretisch kann die Integration an jedem Ort im Wirtsgenom erfolgen, je nach Art des Retrovirus zeigen sich jedoch bestimmte bevorzugte chromosomale Bereiche. Was genau den Ort der Integration beeinflusst, ist noch nicht völlig geklärt, sicher ist jedoch, dass die [[Aminosäuresequenz]] der Integrase eine Rolle spielt, wodurch sich spezifische Interaktionsmöglichkeiten zwischen Integrase und Faktoren im [[Chromatin]] ergeben.
In der Abbildung rechts ist die Abfolge der DNA-Strangbrüche und anschließender Neuzusammensetzung bei der Integration des viralen Genoms dargestellt. In grau sind die Integrase-Monomere, in rot die virale DNA und in schwarz die Wirts-DNA abgebildet, die roten Punkte schließlich die [[5'-Ende]]n der viralen DNA:
# Die virale [[cDNA]] ist an die Integrase gebunden und Teil des Präintegrationskomplexes.
# Die Integrase entfernt zwei Nukleotide von den 3'-Enden der viralen DNA, so dass 5'-Überhänge entstehen.
# Die Integrase schneidet die Wirts-DNA an einer zufälligen Stelle, so dass 5'-Überhänge von 4–6 Nukleotiden entstehen, und verbindet die verkürzten 3'-Enden der viralen DNA mit der Wirts-DNA.
# Die Basenpaarung der Wirts-DNA wird im betroffenen Bereich aufgelöst.
# [[DNA-Reparatur]]enzyme ergänzen die 4–6 Basen des jeweils anderen Strangs der Wirts-DNA und [[Ligase]]n verbinden ihre beiden noch freien Enden schließlich mit denen der viralen DNA.
# Während des Vorgangs verliert das Virusgenom die beiden endständigen Nukleotide, die 4–6 Basen der Wirts-DNA dagegen werden verdoppelt und flankieren anschließend das entstandene Provirus.

=== Expression und Partikelbildung ===
Nach der Integration werden zelluläre [[Transkriptionsfaktor]]en und die [[RNA-Polymerase|RNA-Polymerase II]] der Zelle rekrutiert, um die Provirus-DNA zu transkribieren. Die dafür notwendigen [[Promotor (Genetik)|Promotor]]- und [[Enhancer (Genetik)|Enhancer]]-Strukturen liegen in der LTR des Provirus. Bei komplexen Retroviren wirken manche viralen Proteine (z. B. [[Lentiviren#tat|tat]]) zusätzlich als Transkriptionsverstärker.
Es entstehen verschiedene mRNAs durch alternatives Spleißen.

Die entstehenden mRNAs werden ins Cytoplasma transportiert. Dort werden die verschiedenen viralen Proteine [[Translation (Biologie)|translatiert]].
Die Synthese der ''Env''-Proteine erfolgt an der Membran des Endoplasmatischen Retikulums, so dass die ''Env''-Proteine direkt in der Zellmembran verankert werden, wo sie sich zu Trimeren zusammenlagern. Alle anderen Virusproteine werden an freien [[Ribosom]]en synthetisiert. Die ''Gag''- und ''Gag/Pol''-Vorläuferproteine werden aminoterminal [[Myristoylierung|myristyliert]] und lagern sich an der Zellmembran an. An der Zellmembran findet dann die Partikelbildung statt: ''Gag''- und ''Gag/Pol''-Vorläuferproteine akkumulieren sich und interagieren außer miteinander auch mit [[Glykoprotein]]en der Zelle. Nur die [[Spleißen (Biologie)|ungespleißten]] mRNAs, von denen ''Gag'' und ''Pol'' translatiert wurden, besitzen das Verpackungssignal Psi und die Leader-Sequenz. Mit Hilfe des Psi-Signals binden die mRNAs an die [[Zinkfingerprotein|Zinkfingermotive]] der Nucleokapsidproteine- so wird sichergestellt, dass nur ungespleißte und damit vollständige Genome in das Viruspartikel verpackt werden. Bei Kontakt mit den mRNAs stülpt sich die Membran an der Zelloberfläche ein und schnürt ein unreifes Viruspartikel ab. Erst innerhalb dieses Partikels beginnt die virale Protease, sich zu Dimeren zusammenzulagern, sich in einem [[Autokatalyse|autokatalytischen]] Schnitt aus den Vorläuferproteinen herauszuschneiden und dann die ''Gag''- und ''Gag/Pol''-Vorläuferproteine in die einzelnen Komponenten (Matrix-, Kapsid-, Nukleokapsid, Reverse Transkriptase und Integrase) zu spalten. Innerhalb des Partikels lagern sich die Kapsidproteine zu einem konischen Kapsid zusammen. Erst am Ende dieses Reifungsprozesses ist der Partikel infektiös.

== Endogene Retroviren und evolutionäre Entwicklung ==
[[Datei:Angriff von Retroviren.webm|mini|Video: Retroviren]]
''Hauptartikel: [[Retroelement]], [[Retrotransposon]], [[Endogenes Retrovirus]]''

Der genaue Entstehungszeitpunkt der ersten retrovirusartigen Partikel ist unklar, die ältesten Sequenzen legen ein Alter von mindestens 250 Millionen Jahren nahe, vermutlich sind sie noch wesentlich älter.<ref>Patric Jern, Göran O Sperber, Jonas Blomberg: [http://www.retrovirology.com/content/2/1/50 ''Use of Endogenous Retroviral Sequences (ERVs) and structural markers for retroviral phylogenetic inference and taxonomy.''] In: ''Retrovirology.'' 2005, 2, S. 50 [[doi:10.1186/1742-4690-2-50]] PMID 16092962.</ref> Retroviren haben sich wahrscheinlich aus [[Retrotransposon]]s entwickelt. Das bedeutet, dass sie eine infektiöse, weiterentwickelte Form der [[Retroelement]]e darstellen. Demnach wäre die reverse Transkription einer der ältesten Mechanismen in der Retrovirusentwicklung, der möglicherweise bereits in der [[Chemische Evolution#Die RNA-Welt|RNA-Welt]] entstanden ist. Große Ähnlichkeit besteht jedenfalls zwischen Retroviren und den [[Transposon]]s aus verschiedenen Lebewesen, beispielsweise den [[Ty-Element]]en der [[Bäckerhefe]] und den [[Copia-Element|Copia]]- und [[Ulysses-Element]]en aus ''[[Drosophila melanogaster]]''. Diese Retrotransposons codieren eine Reverse Transkriptase und haben eine ähnliche Struktur wie die Retroviren.

Hinweise, dass die Organisation der [[DNA]] bei [[Bakterien]] fundamental von der bei [[Archaeen]] und komplexen Zellen ([[Eukaryoten]]) abweicht, geben Anlass zu der These, dass deren zelluläre [[Urvorfahr|Urvorfahren]] (LUGA oder LUCA) noch der [[RNA-Welt]] angehört haben. Die Speicherung der Erbinformation in der DNA wird dann als eine Fähigkeit angesehen, die zunächst von Retroviren ‚erfunden‘ wurde und die dann [[zelluläre Organismen]] mehrmals durch Übertragung von solchen erworben haben. Daraus resultieren die Bakterien einerseits, die Archaeen und Eukaryoten andererseits. (Der grundsätzliche Aufbau der [[Ribosom]]en als [[Protein|Eiweißfabriken]] und der Genetische Code stimmen dagegen bei allen zellulären Organismen so gut überein, dass bereits der LUCA darüber verfügt haben muss.)<ref name="Forterre_Spektrum_201708">[[Patrick Forterre]]: ''Evolution – Die wahre Natur der Viren.'' In: ''Spektrum der Wissenschaft.'' Heft 8/2017, S. 37—41 ([http://www.spektrum.de/magazin/viren-trugen-zur-entstehung-hoeheren-lebens-bei/1478205 Online-Artikel] veröffentlicht am 19. Juli 2017); Anmerkung: Der Autor spricht dabei von „mehreren viralen LUCAs“, scheint die Bezeichnung „LUCA“ folglich als Synonym für LCA/MRCA zu verwenden</ref>

Die Integration in das Genom ihres Wirts ist eines der ungewöhnlichsten und bemerkenswertesten Merkmale von Retroviren. Die Vielzahl an ähnlichen Sequenzen in Wirbeltieren und Retroviren zeigt, dass Retroviren in der Vergangenheit schon sehr oft auch die Zellen der [[Keimbahn]] ihrer Wirte infiziert haben. Derart an die Nachkommen vererbte Retroviren werden als ''endogene Retroviren'' (ERV) bezeichnet, um sie von den horizontal weitergegebenen, ''exogenen Retroviren'' zu unterscheiden. Durch die zunehmende Zahl [[DNA-Sequenzierung|sequenzierter Organismen]] wurden auch immer mehr endogene Retroviren entdeckt. Die Menge retroviraler DNA schwankt bei Wirbeltieren zwischen 5 und 10 %, das menschliche Genom besteht zu etwa 8 % aus retroviralen Sequenzen. Diese Daten geben einen Einblick in die lange Wirts-Virus-Coevolution.<ref name="Gifford Evolution">R. J. Gifford: ''Evolution at the host-retrovirus interface.'' In: ''Bioessays.'' 2006 Dec;28(12), S. 1153–1156. PMID 17117481</ref> Mit den Endogenen Retroviren wurden aus den infektiösen Viren, die aus Transposons entstanden, wieder Teile der Genome.

Bisher wurden im menschlichen Genom 31 verschiedene ERV-„Familien“ beschrieben, die wahrscheinlich auf 31 verschiedene Fälle von Keimbahninfektionen durch Retroviren zurückgehen (im Englischen als ''genome invasion event'' (Genominvasionsereignis) bezeichnet). Diesem Ausgangsereignis folgte eine Erhöhung der ERV-Kopienzahl, entweder durch Reinfektion der Keimbahnzellen oder durch [[Retrotransposition]] innerhalb der Zelle. Im Lauf der Generationen nimmt die Aktivität der ERVs immer weiter ab, da sich Mutationen ansammeln und ganze Abschnitte der ERVs verloren gehen können, bis schließlich die Aktivität der Viren ganz aufhört. Das Alter der einzelnen ERV-Familien oder ERV-Linien kann anhand der Größe und Form der Phylogenetischen Stammbäume der Linien abgeschätzt werden. Die meisten der humanen ERV-Linien (HERV) entstanden demnach vor der evolutionären Entwicklung von [[Altweltaffen|Altwelt]]- und [[Neuweltaffen]] vor etwa 25 bis 30 Millionen Jahren.

== Durch Retroviren verursachte Krankheiten ==
Von Retroviren werden sehr viele verschiedene Lebewesen infiziert. Die betroffenen Spezies reichen von Muscheln bis zum Menschen, wobei die meisten unter den [[Wirbeltiere]]n zu finden sind. Retroviren verursachen in ihren Wirten eine große Zahl verschiedenartiger Krankheiten, darunter [[Tumor]]en (Lymphome, [[Sarkom]]e), [[Neurologie#Die neurologischen Erkrankungen|Neurologische Erkrankungen]] und [[Immunschwäche]]n. Einige dieser Erkrankungen verursachen große Schäden in der Landwirtschaft, weil Nutztiere betroffen sind, oder sind die Ursache für menschliche Pandemien ([[AIDS]]). Andere Infektionen bleiben symptomlos, weshalb diese Retroviren als apathogen angesehen werden.

Manche durch Retroviren induzierte Krankheiten von Nagetieren stellen Modellsysteme dar, anhand derer die Infektionsmechanismen der Retroviren sowie die Entstehung der durch manche Retroviren verursachten Tumoren im Detail untersucht werden können. Die moderne [[Tumorbiologie]] fußt teilweise auf Daten, die aufgrund dieser Modelle erzeugt werden konnten.

Sehr viele heute bekannte Onkogene wurden zunächst bei Experimenten mit tierischen Retroviren, die diese Onkogene in ihr Genom aufgenommen hatten, entdeckt. Beispiele sind:<ref>J. M. Coffin, S. H. Hughes, H. E. Varmus: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19376/ ''Retroviruses''.] CSHL Press, 1997, Kapitel ''Oncogenesis'' ISBN 0-87969-497-1, S. 482–484.</ref><ref>Harold E. Varmus: [https://www.lindau-nobel.org/de/harold-e-varmus-chancen-und-probleme-der-personalisierten-krebstherapie/ Chancen und Probleme der personalisierten Krebstherapie], in: Lindauer Nobelpreisträgertagungen - The Lindau Nobel Laureate Meetings</ref><ref>Karl-Henning Kalland, Xi-Song Ke, Anne Margrete Øyan: ''Tumour virology – history, status and future challenges''. In: ''APMIS'', Volume 117, Issue 5–6, May/June 2009, S. 382–399, [[doi:10.1111/j.1600-0463.2009.02452.x]]</ref>

* SRC – ''[[Rous-Sarkom-Virus]]'' (RSV), en. ''Rous sarcoma virus''
* ABL – ''Abelson [[Murines Leukämievirus]]'' (Ab-MLV), en. ''Abelson murine leukemia virus''
* KRAS – ''[[Kirsten MSV|Kirsten Murines Sarkomavirus]]'' (Ki-MSV), auch ''Kirsten Murines Leukämievirus'' (Ki-MLV) genannt, en. ''Kirsten murine sarcoma virus'' (andere Spezies als (Ab-)MLV)<ref>DJ Maudsley, AG Morris: ''Kirsten murine sarcoma virus abolishes interferon gamma-induced class II but not class I major histocompatibility antigen expression in a murine fibroblast line''. In: ''J Exp Med.'', 1988 Feb 1, 167(2), S. 706–711, PMID 2831293</ref>
* HRAS – ''[[Harvey MSV|Harvey Murines Sarkomavirus]]'' (Ha-MuSV), en. ''Harvey murine sarcoma virus''<ref>[[International Committee on Taxonomy of Viruses|ICTV]]: {{Webarchiv|url=https://talk.ictvonline.org/files/master-species-lists/m/msl/7992 |wayback=20190314023833 |text=ICTV MSL including all taxa updates since the 2017 release.(MSL #33) |archiv-bot=2023-01-01 17:25:03 InternetArchiveBot }}</ref>
* KIT – ''[[HZ4-FeSV|HZ4-feline sarcoma virus]]'' (HZ4-FeSV)
* ERBB – ''Erythroblastosis [[Aviäres Leukosevirus]]'' (Erythroblastosis-ALV), ALV en. ''Avian leucosis virus''
* MYC – ''[[MC29-ALV|MC29 Myelocytoma Aviäres Leukosevirus]]'' (MC29-ALV), en. ''Avian myelocytomatosis virus 29''
* CRK – ''[[CT10-ASV|CT10 Aviäres Sarkomavirus]]'' (CT10-ASV), en. ''Avian sarcoma virus CT10''
* …

== Literatur ==
* Reinhard Kurth, Norbert Bannert (Hrsg.): ''Retroviruses: Molecular Biology, Genomics and Pathogenesis.'' 1. Auflage. Caister Academic Press, Norfolk/UK 2010, ISBN 978-1-904455-55-4.
* John M. Coffin, Stephen H. Hughes, [[Harold Elliot Varmus]] (Hrsg.): ''Retroviruses.'' 1. Auflage. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1997, ISBN 0-87969-497-1. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowTOC&rid=rv.TOC (online zugänglich bei NCBI Bookshelf)]
* Jay A. Levy (Hrsg.): ''The Retroviridae.'' Volume 1–4. Springer US, ISBN 0-306-44074-1.
* Susanne Modrow, Dietrich Falke, Uwe Truyen: ''Molekulare Virologie.'' 2. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 2002, ISBN 3-8274-1086-X.

== Weblinks ==
{{Commonscat|Retroviridae}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Normdaten|TYP=s|GND=4121587-4}}

[[Kategorie:Retroviren| ]]
[[Kategorie:Virusfamilie]]
[[Kategorie:Wikipedia:Artikel mit Video]]

Retroviren - Versionsgeschichte

imported>Ernsts: /* Einleitung */ WL weg da monophyletisch