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{{Infobox Chemikalie<br />
| Strukturformel = [[Datei:Struktur Paclitaxel.svg|300px|alt=|Strukturformel von Paclitaxel]]<br />
| Suchfunktion = C47H51NO14<br />
| Freiname = Paclitaxel<br />
| Andere Namen = (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-Bis(acetyloxy)-13-{[(2''R'',3''S'')-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl-benzoat <small>([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])</small><br />
| Summenformel = C<sub>47</sub>H<sub>51</sub>NO<sub>14</sub><br />
| CAS = {{CASRN|33069-62-4}}<br />
| EG-Nummer = 608-826-9<br />
| ECHA-ID = 100.127.725<br />
| PubChem = 36314<br />
| ChemSpider = 10368587<br />
| DrugBank = DB01229<br />
| ATC-Code = {{ATC|L01|CD01}}<br />
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]<br />
| Wirkmechanismus = <br />
| Beschreibung = weißer Feststoff<ref name="Thermofisher">{{Thermofisher|ID=328420250 |Name=Paclitaxel |Abruf=2023-10-13}}</ref><br />
| Molare Masse = 853,92 g·[[mol]]<sup>−1</sup><br />
| Aggregat = fest<br />
| Dichte = <br />
| Schmelzpunkt = 213–216 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="Calbiochem">{{Calbiochem|580556|Name=Paclitaxel, Semi-Synthetic|Abruf=2015-12-07}}</ref><br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| Löslichkeit = abhängig von der Modifikation und der Messmethode werden Löslichkeiten von ca. 0,1 mg·l<sup>−1</sup> bis zu 30 mg·l<sup>−1</sup> in Wasser angegeben.<ref>Liggins u. a.: ''Solid-state characterization of paclitaxel''. In: ''J. Pham. Sci.'', Band 86, 1997. S.&nbsp;1458–1463. PMID 9423162.</ref><br />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|T7402|Name=Paclitaxel from Taxus brevifolia, ≥95% (HPLC)|Abruf=2025-07-02}}</ref><br />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}<br />
| GHS-Signalwort = Gefahr<br />
| H = {{H-Sätze|341|360FD|371|372}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}<br />
| P = {{P-Sätze|202|260|264|280|308+311|405}}<br />
| Quelle P = <ref name="Sigma" /><br />
| MAK = <br />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=12 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung= |Quelle=<ref>B. D. Tarr, T. G. Sambandan, S. H. Yalkowsky: ''A new parenteral emulsion for the administration of taxol.'' In: ''Pharmaceutical research'', Band 4, Nummer 2, April 1987. S.&nbsp;162–165, {{DOI|10.1023/a:1016483406511}}, PMID 2908138.</ref> }}<br />
}}<br />
<br />
'''Paclitaxel''' (''Taxol'') wird als [[Arzneistoff]] zur Behandlung verschiedener [[Krebs (Medizin)|Krebsarten]] (z.&nbsp;B. [[Brustkrebs]]) eingesetzt.<br />
<br />
== Vorkommen ==<br />
[[Datei:Taxus brevifolia Blue Mts WA.jpg|mini|Die Rinde der Pazifischen Eibe (''Taxus brevifolia'') enthält Paclitaxel.]]<br />
<br />
Paclitaxel ist eine in der [[Rinde]] der [[Pazifische Eibe|Pazifischen Eibe]] (''Taxus brevifolia'') vorkommende Substanz aus der Gruppe der [[Taxane]].<br />
<br />
== Eigenschaften ==<br />
Paclitaxel ist bei Raumtemperatur ein farbloser [[Feststoff]]. In [[Wasser]] ist er kaum löslich. Es gibt mindestens drei kristalline Formen, eine davon ist ein [[Dihydrat]]. Es sind auch glasig erstarrte Modifikationen mit einem Glasübergang um 152&nbsp;°C beschrieben. Die verschiedenen Angaben zur Löslichkeit können auf das Vorliegen unterschiedlicher Kristallstrukturen bzw. die Bildung eines schwerer löslichen Dihydrates in wässriger Lösung zurückgeführt werden.<br />
<br />
== Gewinnung ==<br />
[[Datei:Eibe.jpg|mini|Die Nadeln der Europäischen Eibe (''Taxus baccata'') enthalten Baccatin&nbsp;III, woraus Paclitaxel [[Synthese (Chemie)|synthetisiert]] werden kann.]]<br />
[[Datei:Taxol total synthesis by Holton overview.svg|mini|Taxol nach Holton mit farblich hervorgehobenen Ausgangsstoffen]]<br />
<br />
Paclitaxel kann aus der Pazifischen Eibe (''Taxus brevifolia'') gewonnen werden. Da diese [[Eiben]]art nur sehr wenig verbreitet und der Taxolgehalt gering ist, kann der Weltbedarf an Paclitaxel so nicht gedeckt werden. Dieser ursprüngliche Herstellungsprozess benötigt für 1&nbsp;Gramm Paclitaxel die Rinde von 12 gefällten Bäumen und eine Nachbehandlungszeit von etwa 9 Wochen.<ref>{{Literatur |Autor=K. V. Rao |Titel=Taxol and related taxanes. I. Taxanes of Taxus brevifolia bark |Sammelwerk=Pharmaceutical Research |Band=10 |Nummer=4 |Ort= |Datum=1993-04-01 |ISBN= |Seiten=521–524 |PMID=8097872}}</ref> Seit einigen Jahren wird daher Paclitaxel partialsynthetisch aus [[Baccatin&nbsp;III]] gewonnen, das in den Nadeln der [[Europäische Eibe|Europäischen Eibe]] (''Taxus baccata'') vorkommt. Dies geschieht nach dem [[Ojima-Holton-Verfahren]], das unter anderem von [[Iwao Ojima]] entwickelt wurde. Eine weitere Methode zur industriellen Herstellung ist die biotechnologische Gewinnung von Paclitaxel aus Eibenzellkulturen.<ref>''Paclitaxel aus Fermentern.'' In: ''[[Pharmazeutische Zeitung]]'', Ausgabe 34/2002, [http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=pharm5_34_2002&no_cache=1&sword_list=paclitaxel&sword_list=biotechnologisch (online)].</ref><br />
<br />
Eine Totalsynthese von Paclitaxel wurde erstmals im Jahr 1994 von [[Kyriacos Costa Nicolaou|Kyriacos C. Nicolaou]] beschrieben, fand jedoch keine industrielle Verwendung. Eine weitere Synthesemöglichkeit mithilfe der [[Chan-Umlagerung]] wurde im selben Jahr von [[Robert A. Holton]] gefunden.<br />
<br />
== Entdeckung ==<br />
[[Monroe E. Wall]] und [[Mansukh C. Wani]] führten in den späten 1960er-Jahren gemeinsam eine umfassende Suche nach Anti-Krebs-Wirkstoffen durch. Dabei konnten sie im Jahre 1971 die Substanz Paclitaxel durch [[Extraktion (Verfahrenstechnik)|Extraktion]] der Rinde der Pazifischen Eibe (''Taxus brevifolia'') erstmals isolieren, charakterisieren und seine wucherungshemmende Wirkung auf Zellen, u.&nbsp;a. [[Krebszelle]]n, feststellen.<ref>M. C. Wani, H. L. Taylor, M. E. Wall, P. Coggon, A. T. McPhail: ''Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.'' In: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'', Band 93, Nr. 9, 1971. S. 2325–2327, [[doi:10.1021/ja00738a045]].</ref><br />
<br />
== Analytik ==<br />
Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Paclitaxel kann nach adäquater [[Probenvorbereitung]] die Kopplung der [[Hochleistungsflüssigkeitschromatographie|HPLC]] mit der [[Massenspektrometrie]] eingesetzt werden. Die Methodik eignet sich sowohl zum Nachweis in Blut- oder [[Blutplasma|Plasmaproben]] als auch in Urinproben.<ref>S. Malhi, N. Stesco, S. Alrushaid, T. M. Lakowski, N. M. Davies & X. Gu: ''Simultaneous quantification of reparixin and paclitaxel in plasma and urine using ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectroscopy (UHPLC-MS/MS): Application to a preclinical pharmacokinetic study in rats''. In: ''J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.'', Bd. 1046, 1. März 2017. S. 165–171. PMID 28187377</ref> Auch der Nachweis in getrockneten Blutproben ist mit dieser analytischen Technik möglich.<ref>F. Xie, E. De Thaye, A. Vermeulen, J. Van Bocxlaer & P. Colin: ''A dried blood spot assay for paclitaxel and its metabolites''. In: ''J Pharm Biomed Anal.'', Bd. 148, 30. Januar 2018. S. 307–315. PMID 29078175</ref><br />
<br />
== Pharmakologie ==<br />
=== Anwendungsgebiete ===<br />
Paclitaxel wird in der Therapie maligner Tumoren ([[Chemotherapie]]) eingesetzt. Zu seinen Anwendungsgebieten gehören:<br />
* [[Ovarialkarzinom]] (in Kombination mit [[Cisplatin]] oder [[Carboplatin]]),<br />
* [[Mammakarzinom]]<ref name=":0">{{Literatur |Autor= |Hrsg= |Titel=Fachinfo Abraxane |Ort= |Datum=2015-07 |ISBN=}}</ref> (ggf. in Kombination mit [[Trastuzumab]])<br />
* Nicht-kleinzelliges [[Bronchialkarzinom]] (in Kombination mit oder [[Carboplatin]])<ref name=":0" /><br />
* Adenokarzinom der [[Bauchspeicheldrüsenkrebs|Bauchspeicheldrüse]] (in Kombination mit [[Gemcitabin]])<ref name=":0" /><br />
* [[Prostatakarzinom]] (hier vor allem die synthetische Variante [[Docetaxel]]).<br />
Ferner wird es neben [[Sirolimus]] bei der Herzkatheterisierung ([[Perkutane transluminale coronare Angioplastie|perkutane transluminale Koronarangioplastie]], PTCA) zur Beschichtung von [[Stent]]s („drug-eluting stents“) und [[Ballondilatation#Drug Eluting Balloons|Medikament-freisetzender Ballonkatheter]] (Drug-Eluting Ballons) verwendet, wodurch das Risiko eines erneuten Verschlusses der [[Koronararterie]] vermindert werden soll.<br />
<br />
=== Wirkmechanismus ===<br />
Paclitaxel wirkt, indem es die Teilung von [[Zelle (Biologie)|Zellen]] ([[Mitose]]) stört. Es gehört damit zur Familie der [[Zytoskelett-Inhibitor]]en. Es bindet an β-Tubulin und stört den Abbau von [[Mikrotubulus|Mikrotubuli]], die bei der Mitose Bestandteil der essenziellen [[Mitosespindel]] sind. Im Gegensatz zu [[Colchicin]], [[Vinblastin]] und [[Nocodazol]], die direkt den Aufbau der Mikrotubuli hemmen, inhibiert Paclitaxel deren Abbau.<br />
<br />
Es wirkt somit auf alle sich teilenden Zellen und kann dementsprechende Nebenwirkungen verursachen. Da sich [[Krebszelle]]n im Vergleich zu gesunden Zellen schnell teilen, sind diese jedoch stärker betroffen.<br />
<br />
Eine verbesserte Pharmakokinetik wird durch die Formulierung von Paclitaxel als Paclitaxel-Albumin-Nanopartikel erreicht (siehe Abschnitt ''nab-Paclitaxel'').<br />
<br />
=== Nebenwirkungen ===<br />
Unter der Therapie mit Paclitaxel konnten folgende Nebenwirkungen beobachtet werden, die charakteristisch für die meisten [[Zytostatikum|Zytostatika]] sind: [[Myelosuppression|Knochenmarksuppression]] mit Blutbildveränderungen ([[Thrombozytopenie]], [[Neutropenie]], [[Anämie]]), [[Neuropathie]]n (insbesondere [[Parästhesie]]n), [[Myalgie]]n, [[Haarausfall]], gastrointestinale Nebenwirkungen (z.&nbsp;B. [[Übelkeit]], [[Erbrechen]], [[Durchfall]]).<br />
<br />
== Pharmazeutische Informationen ==<br />
Paclitaxel ist schwer wasserlöslich und muss durch geeignete [[Lösungsvermittler]] wie z.&nbsp;B. [[Ethanol]] und [[Polyalkylenglycolether|Macrogolglycerolricinoleat]] (''Cremophor'') für die therapeutisch erforderlichen Konzentrationen in Lösung gebracht werden. Macrogolglycerolricinoleat führt häufig zu Überempfindlichkeitsreaktionen ([[Allergie|allergische Reaktionen]]). Alternative, macrogolglycerolricinoleatfreie Darreichungsformen stellen nanopartikuläre Formulierungen wie an [[Humanalbumin]] gebundenes oder in [[Liposom]]en verkapseltes Paclitaxel dar.<br />
<br />
{{Anker|nab-Paclitaxel}}Im sogenannten '''nab-Paclitaxel''' (''<u>n</u>anoparticle <u>a</u>lbumin <u>b</u>ound paclitaxel'') liegt Paclitaxel an Albumin-[[Nanopartikel#Nanotechnik in der Medizin|Nanopartikel]] einer mittleren Größe von ungefähr 130&nbsp;Nanometer gebunden vor. Das als Lyophilisat formulierte Pulver (Handelsname ''Abraxane'', EU-weit zugelassen im Januar 2008) wird unmittelbar vor der Anwendung mit [[Isotonische Kochsalzlösung|isotonischer Kochsalzlösung]] zu einer infundierbaren Suspension rekonstituiert. Aufgrund der fehlenden Lösungsvermittler ist keine Prämedikation gegen [[Allergie|Hypersensitivitätsreaktionen (HSR)]] erforderlich. Die Nanopartikel selbst bewirken auch eine bessere Verteilung des Wirkstoffs im Körper, was zu einer linearen [[Pharmakokinetik]] führt. Im Gegensatz zu konventionell formulierten Taxanen sind höhere Dosierungen möglich.<ref>''[http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500020522 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.] European Medicines Agency, EMA (deutsch)''.</ref><ref>''[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000778/human_med_000620.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true Summary of the European Public Assessment Report (EPAR)] European Medicines Agency, EMA (englisch)''.</ref><ref name="EPAR_dt">[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000778/WC500020431.pdf Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit.] (PDF; 116&nbsp;kB) European Medicines Agency, EMA (deutsch).</ref><br />
<br />
Der Transport als [[Hydrophilie|hydrophiles]] [[Makromolekül]] im Blutstrom ist verantwortlich für einen verstärkt tumorgerichteten Wirkmechanismus. Durch den [[Caveolae|caveolären]] Transportmechanismus kommt es zu einem selektiven Austritt aus dem Blutstrom. Paclitaxel diffundiert direkt in die Tumorzellen und führt zur [[Apoptose]] der Tumorzellen. Insgesamt kommt es dadurch zu mehr Wirkstoffanreicherung am Tumor und weniger im gesunden Gewebe.<ref>V. T. G. Chuang u.&nbsp;a.: ''Pharmaceutical Strategies Utilizing Recombinant Human Serum Albumin.'' In: ''Pharmaceutical Research'', Bd. 19, Nr. 5, 2002. S. 569–577. [[doi:10.1023/A:1015396825274]].</ref><ref>N. Desai u.&nbsp;a.: ''Increased antitumor activity, intratumor paclitaxel concentrations, and endothelial cell transport of cremophor-free, albumin-bound paclitaxel, ABI-007, compared with cremophor-based paclitaxel.'' In: ''[[Clin Cancer Res]].'', Bd. 12, 2006; [[doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-1634]]</ref><br />
<br />
nab-Paclitaxel ist – unter dem Handelsnamen Abraxane<sup>®</sup> – in der EU in den Indikationen [[Metastase|metastasierter]] [[Brustkrebs]] (Mammakarzinom), metastasierter [[Pankreastumor|Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom)]] und [[Bronchialkarzinom|nicht kleinzelliger Lungenkrebs (Bronchialkarzinom)]] zugelassen und wird in verschiedenen Indikationen weiterentwickelt u.&nbsp;a. auch bei [[Melanom|Hautkrebs (Melanom)]].<ref name="EPAR_dt" /><ref>[http://ir.celgene.com/releasedetail.cfm?releaseid=795528 ''ABRAXANE<sup>®</sup> Demonstrates Significant Improvement in Progression-Free Survival Compared to Standard Chemotherapy in Advanced Melanoma Patients''.] Celgene International Sàrl, Pressemeldung zu Melanom (englisch).</ref><br />
<br />
'''Liposomal verkapseltes Paclitaxel''' wird in China (Handelsname ''Lipusu'') zur Behandlung des [[Eierstockkrebs]]es eingesetzt, ferner begleitend zur Radiotherapie des [[Brustkrebs]] sowie in der Therapie des inoperablen nicht-kleinzelligen [[Bronchialkarzinom]]s. In Europa wird als ''EndoTAG-1'' eine liposomale Paclitaxelformulierung zur Behandlung des Bauchspeicheldrüsenkrebses (Pankreaskarzinom) entwickelt, der 2006 der Status als [[Orphan-Arzneimittel]] zugewiesen wurde.<ref>[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2009/11/human_orphan_000048.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b Orphan designation EU/3/06/419]</ref><br />
<br />
== Handelsnamen ==<br />
'''[[Monopräparat]]e'''<br /><br />
Abraxane (EU), Celltaxel (D), Ebetaxel (A), NeoTaxan (D), Paxene (A), Ribotax (D), Taxol (D, A, CH), Taxomedac (D), weitere Generika (D, A, CH)<ref>Rote Liste Online, Stand: August 2009.</ref><ref name="AKS">Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.</ref><ref name="AGES">AGES-PharmMed, Stand: August 2009.</ref><br />
<br />
== Siehe auch ==<br />
* [[Cabazitaxel]]<br />
* [[Latrunculin]]<br />
<br />
== Literatur ==<br />
* Eckhard Leistner: ''Die Biologie der Taxane.'' In: ''[[Pharmazie in unserer Zeit]]'', Band 34, 2005. S. 98–103. [[doi:10.1002/pauz.200400108]]<br />
* Hans-Peter Lipp, Carsten Bokemeyer: ''Therapie solider Tumoren: Wirksamkeit und Toxizität der Taxane.'' In: ''Pharmazie in unserer Zeit'', Band 34, 2005. S. 128–137. [[doi:10.1002/pauz.200400113]]<br />
* {{Literatur<br />
|Autor=Volker Bartsch<br />
|Titel=Das Taxol-Buch: 55 Tabellen<br />
|Auflage=2., erw. und aktualisierte<br />
|Verlag=Thieme<br />
|Ort=Stuttgart / New York<br />
|Datum=2004<br />
|ISBN=3-13-105462-X}}<br />
* {{Literatur<br />
|Autor=William J. Gradishar, Sergei Tjulandin, Neville Davidson, Heather Shaw, Neil Desai, Paul Bhar, Michael Hawkins, Joyce O’Shaughnessy<br />
|Titel=Phase III Trial of Nanoparticle Albumin-Bound Paclitaxel Compared With Polyethylated Castor Oil–Based Paclitaxel in Women With Breast Cancer<br />
|Sammelwerk=Journal of Clinical Oncology<br />
|Band=23<br />
|Nummer=31<br />
|Datum=2005-11-01<br />
|Seiten=7794–7803<br />
|Online=[http://jco.ascopubs.org/content/23/31/7794 ascopubs.org]<br />
|DOI=10.1200/JCO.2005.04.937}}<br />
* {{Literatur<br />
|Autor=William J. Gradishar, Dimitry Krasnojon, Sergey Cheporov, Anatoly N. Makhson, Georgiy M. Manikhas, Alicia Clawson, Paul Bhar<br />
|Titel=Significantly Longer Progression-Free Survival With nab-Paclitaxel Compared With Docetaxel As First-Line Therapy for Metastatic Breast Cancer<br />
|Sammelwerk=Journal of Clinical Oncology<br />
|Band=27<br />
|Nummer=22<br />
|Datum=2009-08-01<br />
|Seiten=3611–3619<br />
|Online=[http://jco.ascopubs.org/content/27/22/3611 ascopubs.org]<br />
|DOI=10.1200/JCO.2008.18.5397}}<br />
<br />
== Weblinks ==<br />
* [http://pharm1.pharmazie.uni-greifswald.de/systematik/6_droge/taxol.htm Mehr zu Taxol]<br />
* [http://www.genome.ad.jp/kegg/pathway/map/map00904.html Biosynthese des Paclitaxel]<br />
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=PubMed&term=taxol Wissenschaftliche Literatur.] Pubmed.<br />
* {{EPAR}}<br />
<br />
== Einzelnachweise ==<br />
<references /><br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
{{Normdaten|TYP=s|GND=4351511-3|LCCN=sh/92/003700}}<br />
<br />
[[Kategorie:Benzamid]]<br />
[[Kategorie:Alkylcyclohexen]]<br />
[[Kategorie:Cyclohexanol]]<br />
[[Kategorie:Essigsäureester]]<br />
[[Kategorie:Alpha-Hydroxycarbonsäureester]]<br />
[[Kategorie:Sauerstoffhaltiger gesättigter Heterocyclus]]<br />
[[Kategorie:Keton]]<br />
[[Kategorie:Phenylsubstituierte Verbindung]]<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]<br />
[[Kategorie:Zytostatikum]]<br />
[[Kategorie:Alkaloid]]<br />
[[Kategorie:Pflanzliches Gift]]<br />
[[Kategorie:Benzoesäureester]]</div>imported>Dk1909